（原创 2020-09-03 CMDE 中国器审）
摘要
医疗器械组合包类产品不断涌现，但其注册管理却没有明确的规范性文件，在技术审评中出现了诸多不合理未达成一致的问题，随着医疗器械唯一标识的快速推进，器械包的规范监管迫在眉睫。本文对医疗器械包监管现状、我国医疗器械唯一标识实施现状进行了梳理，借鉴美国FDA对于器械包UDI实施指南的经验，对器械包监管存在的问题提出切实可行的建议，希望加速我国器械包规范有序步入全流程可溯源与全过程监管的全球化进程。
近年来，越来越多的多产品配合使用的医疗器械组合包（以下简称“器械包”）产品纷纷涌现，技术审评遇到合规性问题也日渐凸显，随着我国医疗器械唯一标识（Unique Device Identifier，UDI）工作的推进与落实，器械包疏于管理的现状亟待改变。本文就器械包监管现状、我国UDI实施的现状及美国FDA对于器械包类产品UDI实施的指南开展讨论，分析目前器械包产品监管方面存在的问题，就解决方案提出建议。
一、医疗器械包监管现状
在《食品药品监管总局办公厅关于实施第一类医疗器械备案有关事项的通知》（食药监办械管[2014]174号）中，首次提到了组合包类产品，医疗器械组合包类产品定义为由需配合使用从而实现某一预期用途的一种以上医疗器械组合而成的产品[1]；对于一类备案，组合中所有产品均为第一类医疗器械（不得含有任何形式的非医疗器械产品），且组合后不改变各组成器械的预期用途；同时，通知明确要求了产品名称应体现组合特性，原则上按其主要临床预期用途命名，名称的组成内容应在所属相关目录“产品类别（一级或者二级）”、所含各产品的“预期用途”范围内。国家食品药品监督管理总局令第15号《医疗器械分类规则》再次提到医疗器械包分类原则，明确其分类应当与包内风险程度最高的医疗器械一致[2]。
不论是为了销售还是使用时的方便，注册人往往习惯将同一状况下处理同一患者的一系列医疗器械放在一起构成一个组合，该器械包组合下每一个部分都是独立个体。目前，器械包的生产方式可以由注册人自行生产器械包内所有组件，也可以部分甚至所有组件外购，由注册人进行拆包装、再组包并对安全有效性承担责任。器械包内组件按目前法规要求可以理解为由两种或两种以上医疗器械产品（至少有一个组件应为医疗器械产品）按一定的要求组合，为了实现特定的医疗目的成套器械及其容器的总称，包内组件可以是具有有效医疗器械注册证也可以未经注册，分类界定后按医疗器械管理的含消毒剂类的卫生材料及药械组合产品属于特殊的器械包。
二、我国UDI实施的现状
2019年7月1日，国家药品监督管理局综合司与国家卫生健康委员会办公厅联合印发《医疗器械唯一标识系统试点工作方案》[3]，2019年8月27日，国家药品监督管理局制定发布《医疗器械唯一标识系统规则》[4]，自2019年10月1日起正式实施，标志着我国医疗器械监管体系正式迈入新时代。按照工作部署，2019年12月10日唯一标识数据库正式上线，2020年3月31日已开放数据库共享功能，以查询、下载、接口对接等三种方式，供公众、医疗器械生产经营企业和医疗机构等各方查询使用[5]。UDI已经成为解决医疗器械全球监管问题的通用语言，并已真正在生产、加工、流通、配送、使用中实现全流程可溯源与全过程监管。
根据国家药监局的要求，UDI相当于医疗器械的“电子身份证”，而UDI系统是由医疗器械唯一标识、数据载体和数据库组成。医疗器械UDI标识包括产品标识（Device Identity, DI）和生产标识（Products Identity, PI）两部分组成。DI是UDI的固定和强制性部分，是识别医疗器械注册人或者备案人、医疗器械型号规格和包装的唯一码。PI是UDI的可变和非强制性部分，用于识别医疗器械生产过程相关数据的代码，根据监管和实际应用需求可包含医疗器械序列号、生产批号、生产日期、失效日期等。
三、FDA对于医疗器械包类产品UDI实施指南[6]
美国FDA将医疗器械包类产品称为便利包，在21 CFR 801.3中，便利包被定义为两个或多个不同医疗器械打包在一起以方便用户使用。为了UDI规则的实施，FDA给出了以下名词的准确定义：
1.便利包：解释为包含两个或两个以上不同医疗器械包装在一起，并打算一直保持包装在一起，在终端用户使用前不被更换、替换、重新包装、消毒或以其他方式处理或改变的设备。
2.包装：包装在一起意味着包装在一个单独的容器，不打算在它被终端用户使用前打开包装或打开密封。
3.终端用户：终端用户是代表患者使用器械的个人，例如患者、护理人员、医疗从业者或医疗技术人员。
4.医疗手术包通常由一个或多个医疗器械组成，打包在一起以方便单个手术或医疗过程，医疗手术包可能是一个便利包。
FDA给出了5个例子解释如何根据FDA医疗器械唯一标识系统规则的要求（包括UDI标识和数据提交要求）解释“便利包”。
例1:零售急救箱
在零售市场出售的急救箱，包括的组件均为医疗器械，如绷带、冷敷布、医用剪刀和口腔体温计等，打包在一起就是一种便利包。它是一种包含两种或两种以上不同医疗器械的设备，为了方便用户，它们被打包在一起，并且在终端用户使用之前，不会被更换、替换、重新包装、消毒或以其他方式处理或改变。因此，只要工具包的直接容器上贴的标签中有UDI，容器内每个单独设备的标签不需要带有UDI。
购买急救箱后，最终用户可以选择补充组件或随时间增加更多组件，而不是购买新的急救箱。贴标签者（即注册证所有者注册人）可以选择向最终用户单独销售单个器械。在这种情况下，补充或增加急救箱的个别医疗器械的标签或包装上必须有UDI标识，因为它们不是便利包的一部分。
例2:非无菌骨科器械包
骨科医疗器械的组合包括植入物和可重复使用的器械，这些器械都是非无菌的。在使用前，每个器械都被单独从其包装中取出，放入灭菌托盘中，按照标签及使用说明书的要求进行清洗和灭菌。对于单台手术单个病人，每个包中只有少量的植入物被选择植入。手术后，器械包会加入新的植入物组件来代替手术中被使用掉的那些。消毒托盘、替代植入物、在手术之前就在消毒托盘里没有被选择用于手术的植入物以及可重复使用的器械均被消毒了，以备在以后的手术中使用。这不是一个便利包，因为在终端用户使用前，必须拆开包装并进行消毒，无法按照器械包的定义在终端用户使用前不进行消毒等任何操作并一直保持包装在一起。因此，每个器械必须符合所有适用的UDI标识、数据提交和直接标记要求。
如果这些器械组合被认为是UDI规定的“便利包”，则便利包所需的单一UDI将无法区分用于患者的植入物和留在灭菌托盘中的植入物。这将有悖于独特的器械识别系统的目标，即对分销和使用的医疗器械提供充分的识别。
例3:一次性医疗手术包
一次性使用的医疗手术包，如前交叉韧带(ACL)手术包，包括用于ACL重建过程的无菌一次性工具，如导丝、钻尖导针、隧道塞和移植物通道。这个包的医疗器械均密封包装在一个容器中，且该容器是无菌供应的。在病人使用容器之前，容器应保持密封和无菌。所有的设备都用于单个病人的单个手术；单个病人的单个手术后未使用的部分组件，由于无菌性已被破坏而无法再次使用。一次性使用医疗手术包是一种便利包，因为它是由为方便用户而包装在一起的多个器械组成的设备，在终端用户使用该设备之前，不打算被更换、替换、重新包装、消毒或以其他方式处理或改变。因此，只要手术包的外容器上的标签上有UDI，容器内每个单独器械的标签不需要带有UDI。
例3与例2不同，在例2中，设备在使用前需要消毒，在使用之间需要重新组装和补充。
例4:无菌包，包括一次性使用和可重复使用的医疗器械
缝线包包含一次性使用的缝线和可重复使用的不锈钢工具，如钳子、针夹和医用剪刀。包是无菌提供的，但当首次手术用掉了一次性使用的缝线后，生产者希望剩余的可重复使用的医疗器械可以在不同的患者身上继续重复使用，这需要在每次使用之前进行再处理。这是一个便利包，因为包中的各个医疗器械是为了方便用户而打包在一起的，在终端用户使用之前，不打算被更换、替换、重新包装、消毒或以其他方式处理或修改。因此，只要包的直接容器包装上的标签有UDI，容器内每个单独器械的标签不需要带有UDI。
在本例中，生产者打算对工具包中的一些设备进行再处理和重复使用，因此这些可重复使用医疗器械受医疗器械本体直接标记(21 CFR 801.45)的约束，本体直接标记要求适用于打算使用数月、数年甚至数年的设备。由于这些设备是可再处理并重复使用的，它们将不可避免地与原来的标签和器械包分离，直接标记将有助于这类装置的充分识别[7]。
例5：为方便用户而打包在一起的不同器械，但器械集合本身不是医疗器械
生产者制造各种形状的充满液体的（婴儿长牙时咬的）牙环，为了有较高的利润率和/或允许每个终端用户根据喜好选择并使用一个特定的牙环形状。生产者将每个形状一个牙环包装在一起，作为一个固定的数量以创建一个新的最小零售单元。这不是一个便利包，因为打包在一起的器械总体并不是一个医疗器械。
四、我国器械包类产品监管问题与建议
目前，我国对于医疗器械包的指导原则、法规等相关文件较少，在医疗器械技术审评与监管工作中存在较多问题。随着实施UDI对医疗器械进行全生命周期的监管，医疗器械包的规范化监管迫在眉睫。
（一）医疗器械包监管中的问题
问题1：医疗器械包的命名
通过在国家药品监督管理局网站上查询医疗器械注册或备案数据库发现以下产品名：
1.口腔用剪（包），该产品包括多种型号规格的口腔用剪，一款医疗器械不可能即是单体又是器械包。
2.无源手术器械，该产品包括应用于多种组织的多种无源手术器械如剪、针、钩、刮匙等90余种类近5000个规格型号，产品名极其宽泛，且无法体现实现某一预期用途的器械包定义，毕竟耳鼻喉用钳与腹部用剪不可能同时使用，归根结底这是问题2导致的。
问题2：器械包的组合原则
器械包本着方便的出发点而设，但企业有可能是为了注册或备案时的便捷一次性申报大量无临床证据必须共同使用的器械，也有可能是为了在销售的时候能够提升产品的附加值从而在器械包中添加同一组件的多个型号或者多个同类组件。在实际评审工作中发现，有的企业甚至在产品描述中写明客户定制或客户自由选配使用。
问题3：产品安全有效性责任划分
申报企业有可能本身不具有器械包中任何组件的生产能力，通过购买有证的器械包组件，拆包装、组包，然后再将灭菌过程外包给第三方机构进行。这种做法一方面会导致质量管理与控制风险极高，如二次消毒或灭菌对于组件的影响，拆包分装后无法溯源各个组件的来源信息。另一方面，这种做法也不利于UDI的实施。
问题4：医疗器械包中的组件替换
用户购买医疗器械包产品后，使用了其中部分组件，需要补充新的组件，此时是以售后维修的方式提供产品描述中的组件还是必须采购“独立有证”的组件产品？
问题5：器械包中的“器械包”
少数申请人申请器械包产品时，不仅列出了各组件的型号、规格和预期用途，还给出了由部分组件组合而成的新型号，出现包中包的现象。
（二）关于医疗器械包监管的几点建议
首先，建议规范医疗器械包的定义，即基于特定预期用途、包含两个或两个以上不同医疗器械包装在一起、且在预期用途场景下应用前不进行任何处理或发生任何改变的包产品。在此定义下，我们可以明确：
1.无菌提供的一次性医疗器械包一定是符合该定义的真医疗器械包，因为它在预期场景应用前必须保持包装着的无菌状态，使用时才开启包装，由于是一次性产品，开封后的组件也不会被重复使用，因此在整体包装上标示UDI即可。
2.无菌提供的可重复使用医疗器械包可以是符合定义的真医疗器械包，因为在首次应用前必定保持包装的无菌状态，预期用途应用时才开启包装，但由于是可重复使用产品，下一次使用前需要在院内或者第三方重复进行灭菌和包装操作，此时不但需要在整体包装上标示UDI码，还需要在可重复使用的器械本身用特定技术印刻可长久保持的UDI码，而可重复使用的器械大都使用非易损耗材质制成，如不锈钢。
3.非无菌提供但使用前需要灭菌的植入物或可重复医疗器械组合不是符合定义的真医疗器械包，因为在临床使用前必须要拆开包装进行灭菌操作。
4.非无菌提供的非一次性医疗器械包可以是符合定义的医疗器械包，因为这类包产品往往有一个可开关的包装放置所有课重复使用的组件，在每次使用前，里面的组件没有被处理或改变，使用时才打开包装，因此需要在整体包装上标示UDI码。
5.同一产品不同规格型号的组合不能作为医疗器械包，因为这些型号规格的组合不是基于特定临床预期用途的组合。
第二，建议规范医疗器械包的命名，2017年8月实施的《医疗器械分类目录》[8]实际上已经对常见医疗器械产品的类别、描述、预期用途乃至合规的品名做出了详细地阐述和举例。但对于医疗器械包产品，由于它是多个医疗器械组件的组合，其名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》及2016年关于实施《医疗器械通用名称命名规则》有关事项的通知，命名遵守一个核心词不超过三个特征词的要求，即通过医疗器械使用部位、结构特点、技术特点或者材料组成等特点属性描述核心词。建议所有医疗器械包产品名称均以包结尾，如手术器械包、工具包等，不应出现器械盒、工具套装等表述。与此同时，在UDI中的DI部分，建议给包类产品设置一个特殊编码指代“包”。
第三，建议规范医疗器械包的组合原则，根据定义，必须基于特定临床预期用途，建议在注册申报时要求提交组包合理性声明，该声明必须包括该器械包包含的组件、特定应用场景及各组件在该场景下所发挥的预期用途。I类器械包备案时可提交备案人签章的声明，II、III类医疗器械包的声明可以由注册人出具也可以由二级甲等以上医院相应科室的医生签字并经所在医院或科室盖章确认，最终由技术审评人员评估组包的合理性与必要性。
第四，对于可能存在的医疗器械包全部组件均外购，自身无生产能力的申请人或注册人，建议有关监管部门对此予以明令禁止。因为该类厂商没有相关产品生产的质量控制能力，极容易产生安全有效性风险。而对于部分组件外采的医疗器械包生产企业，在UDI实施时，应注意建立数据库系统中包产品的UDI与有证组件UDI的关联工作，保证可追溯性，但是仍然由器械包生产企业对产品的安全性与有效性承担全部责任。
第五，对于涉及出售后替换组件的器械包有两种情况，在分析前，我们需要明确具有医疗器械注册证的器械包中某一组件是否可以作为“独立有证”的“产品”，当一个器械包获得医疗器械注册证时，包内的非有证组件的组件描述和预期用途是依据该组件在整个医疗器械包中预期应用场景下的作用进行考察的，该组件在另一种组合形式下，组件描述、预期用途和使用方法与原有证的器械包不完全相同，因此不能因为原器械包已经注册而某一组件就是“有证”；但是另一方面，由多个有证医疗器械组合而成的医疗器械包，此医疗器械包中有证组件的产品描述和预期用途部分也应当与其注册证所批内容保持一致。因而下列情况中涉及组件替换时：
1.无菌提供的可重复使用医疗器械包，可重复使用的组件每次均需要重新灭菌才可以使用，灭菌过程必然要远离原包装导致无UDI 码可追溯，因此该类器械必须印刻可长久保持的UDI码，替换时自然需要采购具有UDI码的新组件。
2.非无菌提供的非一次性医疗器械包，当多次使用后某组件用光了，用户可以选购某一个组件来完整该器械包，替换组件上必须有标示UDI码，意味着该组件亦获得医疗器械许可。
因此，生产可重复使用医疗器械包的企业必须拥有包内医疗器械组件的注册证或备案凭证，若没有，则无法售卖替换组件。
第六，对于按医疗器械管理的含消毒剂类的卫生材料、药械组合产品及含有非医疗器械组件的其它器械包，在符合本文建议的规范下还应该遵守其相应的管理规范。
本文通过对器械包类产品监管现状和UDI实施现状的分析，结合FDA对器械包实施UDI的相关经验，对此类产品存在的问题进行梳理分析，提出建议，希望以此推动器械包产品的科学监管和科学审评，使得器械包类产品也能纳入UDI管理范围。
参考文献：
[1] 食品药品监管总局办公厅关于实施第一类医疗器械备案有关事项的通知.食药监办械管〔2014〕174号
[2]《医疗器械分类规则》（国家食品药品监督管理总局令第15号）
[3] 国家药监局综合司国家卫生健康委办公厅关于印发医疗器械唯一标识系统试点工作方案的通知，药监综械注〔2019〕56号
[4] 国家药监局关于发布医疗器械唯一标识系统规则的公告（2019年第66号）
[5] 国家药品监督管理局医疗器械唯一标识数据库https://udi.nmpa.gov.cn/
[6] FDA，Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff，Unique Device Identification:Convenience Kits，2019.04
[7] FDA. Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff. Unique Device Identification: Direct Marking of Devices, 2017.11
[8] 总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）
项目管理部 田涧 供稿
